Comprender cómo el gas hilarante puede combatir la depresión
Aunque hoy existe una amplia variedad de medicamentos y terapias para la depresión mayor, aproximadamente uno de cada tres pacientes diagnosticados sigue sufriendo depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés), una forma del trastorno que no responde a los antidepresivos de primera línea. Incluso cuando los fármacos tradicionales funcionan, suelen tardar semanas en hacer efecto, retrasando el alivio en personas en crisis.
En respuesta a esta necesidad, los científicos han comenzado recientemente a investigar si agentes de acción rápida con efectos neurológicos diferentes podrían servir como antidepresivos alternativos. Motivados por los primeros resultados positivos con ketamina, investigadores como Peter Nagele, MD, Profesor de Anestesia y Psiquiatría en University of Chicago Medicine, recurrieron a otro anestésico: el óxido nitroso, más conocido como “gas hilarante”.
Los primeros estudios clínicos mostraron resultados prometedores, por lo que Nagele y sus colaboradores quisieron comprender más a fondo qué ocurre exactamente dentro del cerebro durante y después del tratamiento con gas hilarante. En un nuevo estudio publicado en Nature Communications, identificaron un mecanismo neurológico novedoso que ayuda a explicar cómo un gas que sale del cuerpo en cuestión de minutos puede generar mejoras duraderas en el estado de ánimo.
“Comprender cómo funcionan los efectos antidepresivos observados a nivel neuronal y molecular es un paso importante hacia la aceptación y la implementación clínica”, dijo Nagele, autor principal del nuevo artículo.
“El óxido nitroso es el anestésico más antiguo que tenemos: se ha usado en todo el mundo durante más de 180 años, cuesta alrededor de 20 dólares el tanque y, aun así, seguimos descubriendo lo que puede hacer”, dijo el autor principal Joseph Cichon, MD, PhD, profesor asistente de Anestesiología y Cuidados Críticos en la Universidad de Pensilvania. “Me sentí como Indiana Jones, retrocediendo en el tiempo para descifrar el misterio de este fármaco antiguo”.
En los ensayos clínicos preliminares dirigidos por Nagele y investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, incluso una sola sesión de inhalación podía generar cambios positivos en pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, con efectos que duraban hasta dos semanas en algunos casos.
“Los resultados fueron impactantes”, afirmó Nagele. “Vimos a personas que habían estado luchando durante años experimentar una mejora significativa en cuestión de horas, que se mantenía durante semanas. Eso nos hizo preguntarnos qué estaba ocurriendo exactamente en el cerebro para producir ese efecto”
Para investigar esto, los investigadores de UChicago, UPenn y WashU utilizaron técnicas avanzadas de imagen de calcio para observar la actividad cerebral en ratones que inhalaron óxido nitroso después de haber sido expuestos a estrés crónico —un modelo común para estudiar la depresión—. Al examinar la corteza cingulada, una región del cerebro asociada con la regulación emocional y el estado de ánimo, se enfocaron en un grupo específico de neuronas conocidas como neuronas piramidales de la capa V (L5).
“Particularmente en la depresión relacionada con el estrés, generalmente observamos que estas neuronas L5 están hipoactivas”, explicó Nagele.
Sin embargo, en los ratones experimentales, los investigadores observaron que el óxido nitroso activó rápida y selectivamente las neuronas L5, sacándolas de su estado de inactividad inducida por el estrés incluso después de que el gas había salido del organismo de los ratones. Los ratones previamente estresados casi de inmediato mostraron mejoría y comenzaron a realizar actividades placenteras, como beber agua azucarada.
“Este efecto de ‘desinhibición’ —cuando el cerebro se vuelve menos suprimido y más activo— parece ser una razón crucial detrás de los beneficios antidepresivos del fármaco”, explicó Nagele. “Ayuda a reactivar circuitos neuronales apagados por el estrés y la depresión sin necesidad de formar conexiones cerebrales completamente nuevas”.
La clave resultó estar en unos canales de potasio especializados que se encuentran en las neuronas L5, llamados canales SK2. En condiciones normales, estos canales ayudan a reducir la actividad neuronal, pero el óxido nitroso bloquea los canales SK2. Como resultado, las neuronas incrementan su actividad y el circuito cerebral circundante pasa a un estado más excitado y energizado.
Los investigadores advierten que, si bien los hallazgos son prometedores, se necesitan más estudios para comprender cuánto duran los efectos neurológicos del gas hilarante y si contribuyen a una recuperación más profunda y permanente.
Sin embargo, esta nueva comprensión de cómo podrían funcionar los antidepresivos de acción rápida —sin depender exclusivamente de los mecanismos de los receptores NMDA— abre la puerta al desarrollo futuro de nuevos fármacos. Por ejemplo, en lugar de depender de un gas inhalado que debe administrarse en un entorno clínico, los científicos podrían algún día diseñar medicamentos orales que imiten este mecanismo.
“Este estudio nos acerca un paso más a comprender cómo el óxido nitroso puede ayudar a pacientes que no han respondido a nada más”, dijo Nagele. “Si podemos aislar las rutas exactas involucradas, podríamos crear nuevos tratamientos para la depresión que sean más accesibles y de mayor duración”.
El artículo “Nitrous oxide activates layer 5 prefrontal neurons via SK2 channel inhibition for antidepressant effect” fue publicado en Nature Communications en abril de 2025. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (R35GM151160-01, K08GM139031, R01GM088156, R01GM151556, MH122379) y la Brain & Behavior Research Foundation. Entre los coautores se encuentran Joseph Cichon, Thomas Joseph, Xinguo Lu, Andrzej Wasilczuk, Max Kelz, Steven Mennerick, Charles Zorumski y Peter Nagele.
En respuesta a esta necesidad, los científicos han comenzado recientemente a investigar si agentes de acción rápida con efectos neurológicos diferentes podrían servir como antidepresivos alternativos. Motivados por los primeros resultados positivos con ketamina, investigadores como Peter Nagele, MD, Profesor de Anestesia y Psiquiatría en University of Chicago Medicine, recurrieron a otro anestésico: el óxido nitroso, más conocido como “gas hilarante”.
Los primeros estudios clínicos mostraron resultados prometedores, por lo que Nagele y sus colaboradores quisieron comprender más a fondo qué ocurre exactamente dentro del cerebro durante y después del tratamiento con gas hilarante. En un nuevo estudio publicado en Nature Communications, identificaron un mecanismo neurológico novedoso que ayuda a explicar cómo un gas que sale del cuerpo en cuestión de minutos puede generar mejoras duraderas en el estado de ánimo.
“Comprender cómo funcionan los efectos antidepresivos observados a nivel neuronal y molecular es un paso importante hacia la aceptación y la implementación clínica”, dijo Nagele, autor principal del nuevo artículo.
Un nuevo uso para un anestésico familiar
La mayoría de las personas asocian el gas hilarante con los consultorios dentales, donde se usa para reducir la ansiedad y mitigar el dolor. Aunque su apodo sugiere efectos eufóricos, en las dosis bajas utilizadas para la investigación en depresión actúa como un sedante, brindando una sensación temporal de calma, más que de euforia.“El óxido nitroso es el anestésico más antiguo que tenemos: se ha usado en todo el mundo durante más de 180 años, cuesta alrededor de 20 dólares el tanque y, aun así, seguimos descubriendo lo que puede hacer”, dijo el autor principal Joseph Cichon, MD, PhD, profesor asistente de Anestesiología y Cuidados Críticos en la Universidad de Pensilvania. “Me sentí como Indiana Jones, retrocediendo en el tiempo para descifrar el misterio de este fármaco antiguo”.
En los ensayos clínicos preliminares dirigidos por Nagele y investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, incluso una sola sesión de inhalación podía generar cambios positivos en pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, con efectos que duraban hasta dos semanas en algunos casos.
“Los resultados fueron impactantes”, afirmó Nagele. “Vimos a personas que habían estado luchando durante años experimentar una mejora significativa en cuestión de horas, que se mantenía durante semanas. Eso nos hizo preguntarnos qué estaba ocurriendo exactamente en el cerebro para producir ese efecto”
Desafiando las expectativas sobre la actividad cerebral
Durante años, los científicos asumieron que los efectos antidepresivos tanto del óxido nitroso como de la ketamina estaban vinculados a la capacidad de estos fármacos para bloquear proteínas específicas en las células cerebrales involucradas en la memoria y el aprendizaje: los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Pero aunque esta teoría fue ampliamente aceptada, nunca se había probado completamente en los circuitos neuronales de cerebros vivos. Más importante aún, no explicaba del todo por qué el óxido nitroso, que abandona el cerebro y el cuerpo muy rápidamente, podía producir efectos duraderos.Para investigar esto, los investigadores de UChicago, UPenn y WashU utilizaron técnicas avanzadas de imagen de calcio para observar la actividad cerebral en ratones que inhalaron óxido nitroso después de haber sido expuestos a estrés crónico —un modelo común para estudiar la depresión—. Al examinar la corteza cingulada, una región del cerebro asociada con la regulación emocional y el estado de ánimo, se enfocaron en un grupo específico de neuronas conocidas como neuronas piramidales de la capa V (L5).
“Particularmente en la depresión relacionada con el estrés, generalmente observamos que estas neuronas L5 están hipoactivas”, explicó Nagele.
Sin embargo, en los ratones experimentales, los investigadores observaron que el óxido nitroso activó rápida y selectivamente las neuronas L5, sacándolas de su estado de inactividad inducida por el estrés incluso después de que el gas había salido del organismo de los ratones. Los ratones previamente estresados casi de inmediato mostraron mejoría y comenzaron a realizar actividades placenteras, como beber agua azucarada.
“Este efecto de ‘desinhibición’ —cuando el cerebro se vuelve menos suprimido y más activo— parece ser una razón crucial detrás de los beneficios antidepresivos del fármaco”, explicó Nagele. “Ayuda a reactivar circuitos neuronales apagados por el estrés y la depresión sin necesidad de formar conexiones cerebrales completamente nuevas”.
La clave resultó estar en unos canales de potasio especializados que se encuentran en las neuronas L5, llamados canales SK2. En condiciones normales, estos canales ayudan a reducir la actividad neuronal, pero el óxido nitroso bloquea los canales SK2. Como resultado, las neuronas incrementan su actividad y el circuito cerebral circundante pasa a un estado más excitado y energizado.
Avances hacia una nueva generación de tratamientos contra la depresión
“Estos resultados nos muestran que podría haber más de un camino para lograr el resultado deseado en el tratamiento de la depresión”, dijo Nagele. “Los receptores NMDA son importantes, pero lo que estamos viendo con el óxido nitroso sugiere que existe otra manera de reactivar la circuitería cerebral. Es un descubrimiento emocionante porque amplía nuestra comprensión de cómo podemos abordar la depresión desde múltiples ángulos”.Los investigadores advierten que, si bien los hallazgos son prometedores, se necesitan más estudios para comprender cuánto duran los efectos neurológicos del gas hilarante y si contribuyen a una recuperación más profunda y permanente.
Sin embargo, esta nueva comprensión de cómo podrían funcionar los antidepresivos de acción rápida —sin depender exclusivamente de los mecanismos de los receptores NMDA— abre la puerta al desarrollo futuro de nuevos fármacos. Por ejemplo, en lugar de depender de un gas inhalado que debe administrarse en un entorno clínico, los científicos podrían algún día diseñar medicamentos orales que imiten este mecanismo.
“Este estudio nos acerca un paso más a comprender cómo el óxido nitroso puede ayudar a pacientes que no han respondido a nada más”, dijo Nagele. “Si podemos aislar las rutas exactas involucradas, podríamos crear nuevos tratamientos para la depresión que sean más accesibles y de mayor duración”.
El artículo “Nitrous oxide activates layer 5 prefrontal neurons via SK2 channel inhibition for antidepressant effect” fue publicado en Nature Communications en abril de 2025. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (R35GM151160-01, K08GM139031, R01GM088156, R01GM151556, MH122379) y la Brain & Behavior Research Foundation. Entre los coautores se encuentran Joseph Cichon, Thomas Joseph, Xinguo Lu, Andrzej Wasilczuk, Max Kelz, Steven Mennerick, Charles Zorumski y Peter Nagele.