Nuevas herramientas genéticas ofrecen una predicción más precisa del cáncer de mama en mujeres de ascendencia africana

A pesar de los importantes avances en las pruebas genéticas para predecir el riesgo de cáncer de mama, las tasas de mortalidad siguen siendo desproporcionadamente altas entre las mujeres de ascendencia africana. Esto suele deberse a una combinación de factores, entre ellos la incapacidad de los modelos genéticos existentes para predecir con precisión el riesgo, una mayor prevalencia de subtipos tumorales agresivos y diagnósticos en etapas más avanzadas de la enfermedad.

Ahora, investigadores de University of Chicago Medicine han desarrollado un conjunto de modelos de puntuación de riesgo poligénico (PRS, por sus siglas en inglés) que mejoran de manera significativa la capacidad de predecir el riesgo de cáncer de mama en mujeres de ascendencia africana. Utilizando datos genéticos de más de 36.000 mujeres, el equipo creó la herramienta de predicción de cáncer de mama más completa hasta la fecha para esta población históricamente desatendida. El estudio fue publicado hoy en Nature Genetics.

Razón del fracaso de los modelos de riesgo existentes

La mayoría de las herramientas genéticas actuales para predecir el riesgo de cáncer de mama se desarrollaron utilizando datos de mujeres blancas de ascendencia europea. Estos modelos funcionan bien para ese grupo, pero con frecuencia no logran ofrecer predicciones precisas para las mujeres afroamericanas, en particular para subtipos agresivos como el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés).

Una de las razones de esta brecha es la diversidad genética. Las poblaciones de ascendencia africana presentan una mayor variación en sus genomas, y las diferencias en la frecuencia y distribución de las variantes genéticas pueden dar lugar a distintos patrones de enfermedad. Los modelos de riesgo basados en datos genéticos europeos suelen pasar por alto señales clave presentes en el ADN de ascendencia africana.

Las puntuaciones de riesgo poligénico se determinan analizando el ADN de una paciente en busca de “SNP” (polimorfismos de un solo nucleótido), que son el tipo más común de variación genética. Estos ocurren cuando un solo nucleótido —la unidad básica del ADN— cambia. Uno o dos SNP pueden no tener un impacto significativo, pero un mayor número de SNP puede modificar el riesgo de desarrollar cáncer.

“Las puntuaciones de riesgo poligénico funcionaban bien para las personas euroamericanas, pero no eran precisas para las mujeres afroamericanas debido al tamaño reducido de las muestras y a una mayor diversidad genética”, afirmó Dezheng Huo, PhD, profesor de Ciencias de la Salud Pública y autor principal del estudio. “Al conformar un gran consorcio y combinar datos recopilados por investigadores de 20 instituciones, hemos mejorado de manera significativa la precisión de la predicción para esta población históricamente desatendida”.

Construyendo los modelos adecuados para la población adecuada

Utilizando datos del African Ancestry Breast Cancer Genetics Consortium, que incluye mujeres de Estados Unidos, el Caribe y África subsahariana, el equipo de investigación liderado por Huo desarrolló nuevos modelos de puntuación de riesgo poligénico (PRS) diseñados específicamente para mujeres de ascendencia africana. Estas mujeres habían sido diagnosticadas con cáncer de mama o formaban parte de un grupo control sano.

Los investigadores desarrollaron modelos para cuatro tipos de cáncer de mama: cáncer de mama en general, receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor de estrógeno negativo (ER-) y cáncer de mama triple negativo (TNBC).

El desempeño de cada modelo se midió mediante el área bajo la curva (AUC), que refleja qué tan bien un modelo distingue entre las personas que desarrollan cáncer de mama y aquellas que no. El valor del AUC oscila entre 0 y 1; cuanto más cercano esté a 1, mejor será la capacidad de predicción. El nuevo modelo obtuvo puntuaciones entre 0,61 y 0,64, mientras que los modelos anteriores se situaban entre 0,56 y 0,58, lo que representa una mejora significativa frente a las herramientas previas.

El equipo también desarrolló modelos simplificados para mejorar su usabilidad y reducir costos. Por ejemplo, uno de los modelos creados para TNBC utilizó únicamente 162 marcadores genéticos y logró el mismo desempeño, con un AUC de 0,626, lo que lo hace más práctico para su uso clínico.

“Con una mejor predicción del riesgo, los médicos pueden comenzar la detección temprana en mujeres con mayor riesgo, adaptar la atención según el perfil de riesgo individual y detectar los cánceres en etapas más tempranas”, afirmó Huo.

El estudio encontró que las mujeres ubicadas en el 1 % superior de las puntuaciones de riesgo tenían un 25,7 % de riesgo a lo largo de la vida de desarrollar cáncer de mama. En el caso del cáncer de mama triple negativo (TNBC), el 1 % superior de las puntuaciones de riesgo indicó un riesgo de por vida del 7,4 % para este subtipo agresivo de cáncer de mama.

Estos hallazgos sugieren que las mujeres con alto riesgo podrían beneficiarse de iniciar los estudios de detección desde los 32 años, en lugar de esperar hasta la recomendación actual de los 40 o 45 años, según las guías vigentes.

La combinación del PRS con los antecedentes familiares mejora la predicción

“Los antecedentes familiares son un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama y, cuando se combinan con los nuevos modelos de PRS, la predicción se vuelve aún más sólida”, afirmó Huo.

Las mujeres ubicadas en el 1 % superior de las puntuaciones de PRS que además tenían un familiar de primer grado con cáncer de mama presentaron un riesgo de por vida superior al 50 %. Este nivel de riesgo podría justificar una detección más temprana y frecuente, así como intervenciones preventivas como el uso de medicamentos o el asesoramiento genético.

Para evaluar la precisión de los nuevos modelos desarrollados, los investigadores los validaron en varios conjuntos de datos independientes, incluido el estudio All of Us Research Program y otros tres estudios adicionales que incluyeron mujeres de ascendencia africana. En uno de estos grupos, el modelo para TNBC alcanzó un AUC de 0,652, lo que confirma que las nuevas herramientas mantienen un desempeño consistente en distintas poblaciones.

The study's lead author was James L. Li, a student in the Pritzker School of Medicine Medical Scientist Training Program.

Aunque el estudio actual se centró principalmente en mujeres afroamericanas y mujeres de ascendencia africana occidental, los investigadores destacaron la importancia de continuar con la investigación, ya que existen diferencias genéticas relevantes entre las poblaciones africanas occidental, oriental, septentrional y meridional, así como dentro de la población africana a nivel global.

“Estos modelos avanzados de análisis nos acercan a un futuro en el que todas las personas, independientemente de su ascendencia, tengan las mismas oportunidades de detección temprana, tratamiento eficaz y supervivencia”, afirmó Huo.

El estudio, titulado “Improved Polygenic Risk Prediction Models for Breast Cancer Subtypes in Women of African Ancestry”, contó con el apoyo de subvenciones de los National Institutes of Health, la Breast Cancer Research Foundation y la Susan G. Komen Foundation.

El autor principal del estudio fue James L. Li, estudiante del programa Medical Scientist Training Program de la Pritzker School of Medicine.